Descifran el secreto de las bacterias para fabricar fármacos contra el cáncer

Un equipo de científicos logró descifrar cómo las bacterias fabrican de manera natural múltiples versiones de potentes fármacos contra el cáncer, resolviendo un enigma que ha desafiado a los investigadores durante décadas. Este descubrimiento promete acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos para tipos de cáncer que siguen siendo difíciles de tratar con las terapias actuales.

Durante años, los científicos han intentado aprovechar las enzimas bacterianas para crear nuevas variantes de fármacos mediante un proceso conocido como biosíntesis combinatoria. Sin embargo, los avances habían sido limitados porque los investigadores no comprendían completamente cómo las enzimas coordinan su trabajo entre sí.

El nuevo estudio, publicado en la revista Nature Communications, revela cómo las enzimas bacterianas se comunican entre ellas para ensamblar una familia de compuestos anticancerígenos estrechamente relacionados. Esa familia incluye al Romidepsin (Istodax), un tratamiento aprobado por la FDA para ciertos cánceres de sangre. Al descubrir este sistema natural de "mezcla y combinación" y reproducir sus principios subyacentes en el laboratorio, los investigadores han establecido una nueva estrategia para el diseño de futuras terapias contra el cáncer.

Un código molecular finalmente descifrado

"Durante décadas, hemos sabido que las bacterias pueden producir naturalmente múltiples versiones de potentes fármacos anticancerígenos, pero no teníamos idea de cómo lo lograban", explicó el Dr. Munro Passmore, primer autor del estudio e investigador del Departamento de Química de la Universidad de Warwick. "Este trabajo finalmente descifra ese código. Hemos identificado cómo las diferentes enzimas se comunican y cooperan para producir estas variantes de fármacos, algo que ha eludido a los investigadores porque el sistema es elegantemente económico. Es el avance que necesitábamos para poder diseñar estos fármacos nosotros mismos".

Conectores moleculares diminutos revelan la estrategia de la naturaleza

Los investigadores descubrieron que pequeñas regiones moleculares conocidas como "dominios de acoplamiento" sirven como conectores entre la maquinaria central de construcción del fármaco y las enzimas responsables de agregar diferentes componentes. Estos dominios de acoplamiento comparten un punto de conexión conservado que les permite interactuar con múltiples socios enzimáticos.

Este diseño flexible explica cómo las bacterias pueden crear una variedad de moléculas farmacológicas relacionadas mientras mantienen la precisión necesaria para que los compuestos sigan siendo efectivos.

El estudio también arroja luz sobre cómo evolucionaron estos sistemas naturales de producción de fármacos. Según los investigadores, el compuesto recién identificado probablemente se desarrolló a partir de una vía relacionada de producción de fármacos mediante duplicación y recombinación genética a lo largo del tiempo.

De la comprensión a la construcción de nuevos fármacos

El profesor Greg Challis, profesor de Química Sostenible de la Alianza Monash Warwick en la Universidad de Warwick y la Universidad Monash, concluyó: "Esta investigación nos da un modelo para hacer lo que hace la naturaleza, pero mejor y más rápido. Al aplicar ingeniería inversa a la lógica evolutiva de la naturaleza, ahora podemos diseñar vías sintéticas que generen nuevos candidatos a fármacos anticancerígenos con propiedades optimizadas para uso clínico, como potencia superior, selectividad mejorada y menos efectos secundarios. Nuestro objetivo inmediato es construir una biblioteca ampliada de candidatos para varios tipos de cáncer donde se necesitan urgentemente nuevos tratamientos. Este descubrimiento nos está moviendo de comprender cómo funcionan los sistemas a construir otros nuevos".

Cómo podría mejorar el desarrollo de fármacos contra el cáncer

El trabajo se centra en una clase de medicamentos anticancerígenos conocidos como inhibidores de HDAC. Estos fármacos bloquean las histona desacetilasas, enzimas que ayudan a regular qué genes se activan o desactivan dentro de las células. El Romidepsin (Istodax) es un inhibidor de HDAC aprobado por la FDA que se utiliza para tratar linfomas de células T.

Un compuesto químicamente relacionado llamado FR-901375 ha sido conocido durante décadas, pero los científicos nunca habían identificado la vía biológica que las bacterias utilizan para producirlo. Este estudio finalmente completa esa pieza faltante del rompecabezas.

Al igual que otros inhibidores de HDAC de su familia, el FR-901375 pertenece a un grupo de moléculas cíclicas complejas llamadas depsipéptidos. Estos compuestos se ensamblan a partir de bloques de construcción de aminoácidos junto con un ácido hidroxílico conservado.

Implicaciones para la medicina del futuro

La biosíntesis combinatoria es una estrategia que busca aprovechar los sistemas enzimáticos naturales para generar bibliotecas de compuestos químicos con potencial terapéutico. Al comprender cómo las bacterias coordinan naturalmente la producción de múltiples variantes de un mismo fármaco, los investigadores ahora pueden diseñar sistemas sintéticos que produzcan candidatos farmacológicos con características específicas deseadas.

Este enfoque podría resultar especialmente valioso para el desarrollo de tratamientos contra tipos de cáncer que actualmente tienen opciones terapéuticas limitadas o que han desarrollado resistencia a los tratamientos existentes. La capacidad de producir múltiples variantes de un compuesto permite a los científicos optimizar propiedades como la potencia, la selectividad hacia células cancerosas específicas y el perfil de efectos secundarios.

El descubrimiento representa un cambio significativo en la estrategia de desarrollo de fármacos: en lugar de intentar modificar compuestos naturales mediante síntesis química compleja, los investigadores pueden ahora programar sistemas biológicos para que produzcan las variantes deseadas de manera más eficiente y sostenible.

Los resultados de esta investigación abren la puerta a una nueva era en el diseño racional de fármacos anticancerígenos, donde la comprensión profunda de los mecanismos naturales de producción se traduce directamente en capacidad para generar nuevos candidatos terapéuticos de manera más rápida y precisa.