Descubren estructura cerebral clave que podría ayudar a combatir el Alzheimer

Las células cerebrales extraen continuamente material del fluido que las rodea, incluyendo nutrientes, moléculas de señalización y fragmentos de sus propias superficies externas. Este proceso, llamado endocitosis, es fundamental para el aprendizaje, la memoria y el mantenimiento rutinario de las neuronas.

Investigadores de Penn State han identificado ahora una estructura previamente no reconocida que podría controlar gran parte de esta actividad. Se trata de una red situada justo debajo de la superficie de las neuronas, conocida como esqueleto periódico asociado a membrana, o MPS por sus siglas en inglés.

Un guardián físico dentro de las neuronas

En hallazgos publicados en la revista Science Advances, el equipo demostró que el MPS actúa como un guardián físico para casi todos los tipos principales de endocitosis. Construida a partir de anillos repetidos de proteínas, la estructura ya era conocida por ayudar a las neuronas a mantener su forma. Los nuevos resultados indican que también desempeña un papel mucho más activo al controlar dónde y cuándo las sustancias ingresan a la célula.

"Durante muchos, muchos años hemos estado tratando de entender este mecanismo molecular, qué tipo de maquinaria ayudará a facilitar este proceso, porque está conectado con enfermedades neurodegenerativas", explicó Ruobo Zhou, profesor asistente de química, de bioquímica y biología molecular, y de ingeniería biomédica en Penn State y autor correspondiente del estudio. "Cuando la endocitosis —esta captación y regulación de nutrientes— falla, entonces hay agregación de proteínas que se acumulan en el cerebro, lo cual es el sello distintivo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson".

Del descubrimiento a la nueva función

Zhou ayudó a descubrir el MPS en 2013 mientras trabajaba como investigador postdoctoral en un equipo de Harvard. En ese momento, los científicos creían que la estructura servía principalmente como un sistema de soporte interno pasivo. En el nuevo estudio, Zhou y sus colegas utilizaron imágenes de súper resolución en neuronas cultivadas en el laboratorio y descubrieron que el MPS se comporta más como un controlador del tráfico celular, regulando todas las formas principales de endocitosis.

Observando la captación celular a nanoescala

Los investigadores se basaron en microscopía avanzada de súper resolución, que puede revelar estructuras a nanoescala, aproximadamente 10.000 veces más pequeñas que el grosor de un cabello humano. Estudiaron neuronas cultivadas en placas de Petri y provocaron que se formaran proteínas seleccionadas dentro de las células para que pudieran ser rastreadas.

Los científicos luego expusieron las neuronas a diferentes moléculas y observaron cómo las células las absorbían mientras el MPS permanecía intacto. También alteraron la estructura dañando o protegiendo secciones específicas, lo que les permitió ver cómo respondían las neuronas cuando la red cambiaba.

Cuando el MPS fue interrumpido, las neuronas comenzaron a absorber material mucho más rápido. Esto indicó que la red normalmente ralentiza el proceso y previene la captación excesiva.

Un sistema de retroalimentación con dos caras

Los investigadores también descubrieron que la estructura puede contribuir a su propia degradación. Una endocitosis más rápida debilitó la red y desencadenó un ciclo de retroalimentación positiva. El aumento de la captación activó señales moleculares que dirigieron a las proteínas dentro de las neuronas a cortar secciones del esqueleto. Eso abrió puntos de entrada adicionales y permitió que ingresaran aún más nutrientes y proteínas.

"Descubrimos que este esqueleto de membrana está regulando activamente el proceso de captación de nutrientes de las neuronas. Se puede pensar en él como un guardián, protegiendo esta barrera física para no permitir que ocurra la captación de nutrientes. Cuando una neurona necesita absorber un nutriente específico, este guardián abrirá las puertas y lo dejará entrar", señaló Zhou.

Zhou explicó que esta flexibilidad puede permitir que las neuronas aumenten su actividad cuando necesitan responder rápidamente. Sin embargo, el mismo mecanismo podría volverse dañino si ya no está controlado adecuadamente.

Conexión con el Alzheimer

Para investigar esa posibilidad, los investigadores crearon experimentos celulares que se asemejaban a las etapas tempranas de la enfermedad de Alzheimer. Provocaron que las neuronas produjeran niveles más altos de proteína precursora amiloide (APP, por sus siglas en inglés), una molécula clave asociada con esta enfermedad neurodegenerativa.

La endocitosis es el proceso mediante el cual las células incorporan material de su entorno externo, desde nutrientes necesarios para su funcionamiento hasta moléculas señalizadoras que permiten la comunicación entre neuronas. En condiciones normales, este mecanismo está finamente regulado para evitar tanto la escasez como el exceso de sustancias dentro de la célula.

El esqueleto periódico asociado a membrana, compuesto por anillos proteicos repetitivos, se encuentra estratégicamente ubicado justo debajo de la membrana celular de las neuronas. Esta posición le permite ejercer un control directo sobre los puntos donde pueden formarse las invaginaciones necesarias para la endocitosis.

Implicancias para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

El hallazgo de que el MPS regula activamente la entrada de sustancias a las neuronas abre nuevas perspectivas para comprender cómo se desarrollan enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson. En estas patologías, la acumulación anormal de proteínas en el cerebro es un fenómeno central, y los mecanismos que permiten o previenen esa acumulación han sido objeto de intensa investigación durante décadas.

La capacidad del MPS de actuar como un guardián controlable sugiere que podría convertirse en un objetivo terapéutico. Si se pudiera modular la actividad de esta estructura, teóricamente sería posible prevenir la captación excesiva de proteínas problemáticas o restaurar la regulación normal en neuronas afectadas por procesos neurodegenerativos.

Los investigadores utilizaron técnicas de imagen avanzadas que permitieron visualizar procesos que ocurren a una escala nanométrica, revelando detalles que permanecían ocultos para los métodos tradicionales de microscopía. Esta capacidad tecnológica fue esencial para observar cómo el MPS interactúa dinámicamente con los procesos de endocitosis.

Próximos pasos en la investigación

El estudio representa un avance significativo en la comprensión de la biología neuronal básica y plantea numerosas preguntas para futuras investigaciones. Entre ellas, cómo exactamente el MPS recibe señales para abrir o cerrar el paso a diferentes sustancias, qué factores determinan cuándo la estructura debe fortalecerse o debilitarse, y si existen diferencias en el funcionamiento del MPS entre neuronas sanas y aquellas en proceso de neurodegeneración.

Además, será necesario investigar si las alteraciones en el MPS ocurren tempranamente en el desarrollo de enfermedades como el Alzheimer, lo que podría convertir a esta estructura en un biomarcador útil para el diagnóstico precoz, o si las modificaciones en su función son consecuencia de otros procesos patológicos.

La endocitosis no solo es importante para la captación de nutrientes, sino también para la regulación de receptores en la superficie neuronal, el reciclaje de componentes de membrana y la eliminación de material potencialmente dañino. Por lo tanto, un mejor entendimiento de cómo se controla este proceso podría tener implicancias más amplias para múltiples aspectos de la salud cerebral.

Este descubrimiento subraya la importancia de continuar investigando las estructuras celulares a nivel molecular para comprender los mecanismos fundamentales que subyacen tanto a la función normal del cerebro como a las enfermedades que lo afectan. El trabajo del equipo de Penn State demuestra cómo estructuras que parecían tener funciones meramente estructurales pueden, en realidad, desempeñar roles regulatorios cruciales.

Como ocurre con toda investigación científica básica, el camino desde estos hallazgos en cultivos celulares hasta posibles aplicaciones clínicas será largo y requerirá numerosos estudios adicionales, incluyendo validación en modelos animales y, eventualmente, en humanos. No obstante, la identificación del MPS como regulador activo de la endocitosis neuronal representa un paso importante en esa dirección.