Descubren cómo una bacteria intestinal común desencadena cáncer de colon

Un equipo de científicos logró resolver un enigma que había desconcertado a los investigadores durante más de 15 años: descubrieron cómo una toxina producida por una bacteria intestinal común obtiene acceso a las células del colon. El hallazgo no solo explica cómo la toxina comienza a dañar el colon, sino que también señala una posible nueva forma de bloquear sus efectos antes de que contribuyan al cáncer colorrectal.

Los resultados provienen de un equipo multiinstitucional liderado por investigadores del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy y la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. El estudio, publicado en la revista Nature, demuestra que la toxina conocida como BFT, producida por Bacteroides fragilis, primero debe adherirse a una proteína del huésped llamada claudina-4 antes de poder lesionar las células del colon. La investigación contó con el apoyo parcial de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.

Un descubrimiento largamente esperado

"Hemos hecho varios intentos a lo largo del tiempo para identificar el receptor, así que este es un momento emocionante", afirmó la autora principal Cynthia Sears, M.D., profesora Bloomberg~Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer y profesora de medicina en Johns Hopkins. "Comprender cómo funcionan las toxinas bacterianas puede abrir puertas a nuevos enfoques para la detección y terapia de enfermedades asociadas, incluyendo diarrea, cáncer colorrectal e infecciones del torrente sanguíneo".

Bacteroides fragilis es una bacteria que se encuentra en hasta el 20% de las personas sanas. Sin embargo, ciertas cepas pueden desencadenar inflamación en el colon y promover el crecimiento de tumores. Investigaciones previas del laboratorio de Sears habían demostrado que la toxina BFT causa inflamación crónica al cortar la E-cadherina, una proteína que ayuda a mantener la barrera protectora del colon. Ese estudio anterior, publicado en Nature Medicine, también demostró que la actividad de la toxina impulsa la formación de tumores en el colon.

Sin embargo, una pregunta importante permanecía sin respuesta. La toxina BFT no parecía unirse directamente a la E-cadherina, lo que sugería que otra molécula ayudaba primero a la toxina a acceder a su objetivo.

La búsqueda del receptor faltante

Para identificar esa pieza faltante del rompecabezas, Maxwell White, candidato a M.D./Ph.D. en el laboratorio de Sears, lideró un esfuerzo de tamizaje CRISPR a nivel genómico en colaboración con el laboratorio de Matthew Waldor en la Escuela de Medicina de Harvard.

Los investigadores desactivaron sistemáticamente genes individuales en células epiteliales del colon para determinar cuáles eran necesarios para que la toxina funcionara. Una proteína destacó inmediatamente: la claudina-4. Cuando se eliminaba la claudina-4, la toxina BFT ya no podía adherirse a las células, dejando a la E-cadherina intacta.

"Tomó un tiempo lograr que el ensayo funcionara y validar el enfoque, pero una vez que pudimos hacer el tamizaje, la claudina-4 fue un resultado claro y contundente", explicó White. "Ese fue un momento emocionante".

El descubrimiento sorprendió a los investigadores. Según Sears, muchos científicos habían esperado que el receptor fuera una proteína de señalización, como un receptor de proteína G acoplada, pero la claudina-4 pertenece a una clase diferente de proteínas. Una revisión de investigaciones previas tampoco logró descubrir otra toxina que se comportara de la misma manera. La mayoría de las toxinas proteasas se unen directamente a las moléculas que atacan, en lugar de adherirse primero a un receptor separado.

Confirmación de la interacción molecular

Para verificar la interacción, los investigadores de Johns Hopkins formaron equipo con los biólogos estructurales F. Xavier Gomis-Rüth y Ulrich Eckhard del Instituto de Biología Molecular de Barcelona.

Utilizando técnicas biofísicas, White y el equipo de Barcelona demostraron que la toxina BFT y la claudina-4 forman un complejo uno a uno fuertemente unido en experimentos de laboratorio. Esto proporcionó la primera evidencia física directa de que la toxina se adhiere al receptor antes de dañar las células del colon.

Una estrategia prometedora de bloqueo

Los hallazgos del equipo ya han inspirado una estrategia prometedora para bloquear la toxina. Los investigadores desarrollaron un señuelo molecular que interceptó exitosamente la toxina BFT en modelos animales, evitando que dañara el colon.

Este descubrimiento representa un avance significativo en la comprensión de cómo ciertos microorganismos intestinales pueden contribuir al desarrollo del cáncer colorrectal. La identificación de la claudina-4 como el receptor de la toxina BFT no solo resuelve un misterio científico de larga data, sino que también ofrece un objetivo potencial para futuras intervenciones terapéuticas.

El cáncer colorrectal es uno de los tipos de cáncer más comunes a nivel mundial, y comprender los mecanismos moleculares que contribuyen a su desarrollo es fundamental para mejorar las estrategias de prevención y tratamiento. La investigación sobre el papel de las bacterias intestinales en la salud y la enfermedad continúa revelando conexiones importantes entre el microbioma y diversos procesos patológicos.

Los investigadores señalan que estos hallazgos podrían eventualmente conducir a nuevas formas de detectar tempranamente el riesgo de cáncer colorrectal en personas portadoras de cepas toxigénicas de Bacteroides fragilis, así como a desarrollar terapias dirigidas que bloqueen la acción de la toxina antes de que cause daño.