Nuevo mapa molecular revela cómo el virus de la gripe secuestra células humanas

Un equipo de investigadores del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) en Hamburgo, en colaboración con científicos del Instituto de Investigación Leibniz para Farmacología Molecular (FMP), ha producido un mapa inusualmente detallado de cómo el virus de la influenza A reconfigura las células humanas infectadas. Su metodología personalizada les permitió observar interacciones proteicas directamente dentro de células intactas, en lugar de depender únicamente de muestras que habían sido fragmentadas.

Este avance metodológico representa un paso significativo en la comprensión de los mecanismos moleculares que el virus emplea para convertir células humanas en fábricas de nuevas partículas virales.

El impacto global de la influenza

La influenza estacional causa entre 3 y 5 millones de casos de enfermedad grave en todo el mundo cada año y está vinculada a hasta 650.000 muertes. La influenza A, el subtipo más común y virulento, ha impulsado además múltiples pandemias a lo largo de la historia, incluyendo la pandemia de gripe española de 1918, una de las más mortíferas de la humanidad.

Después de ingresar a una célula, el virus libera ARN que contiene las instrucciones para fabricar un pequeño conjunto de proteínas virales. Estas proteínas se dispersan por toda la célula huésped y redirigen sus sistemas moleculares, transformando la célula en un sitio de producción para nuevas partículas virales.

Mapeo del virus dentro de células intactas

Una visión más clara de este secuestro celular podría ayudar a los científicos a desarrollar vacunas antigripales y medicamentos antivirales más efectivos. Para alcanzar ese objetivo, los investigadores necesitan saber qué proteínas virales interactúan con proteínas humanas, dónde ocurren esos contactos y cómo el virus los utiliza para apoyar su propia replicación.

El nuevo estudio es el primero en mapear contactos directos entre proteínas de influenza y proteínas humanas a gran escala dentro de células infectadas intactas. El detalle estructural fue también lo suficientemente preciso como para que los investigadores pudieran modelar cómo las proteínas que interactúan pueden encajar juntas.

"Nuestro trabajo proporciona una nueva forma de estudiar las interacciones gripe-huésped en su contexto nativo y con perspectiva estructural", afirmó Jan Kosinski, líder de grupo en EMBL Hamburg y en el Centro para Biología Estructural de Sistemas (CSSB). "Los resultados actuales son una instantánea de un momento durante la infección, y abre la puerta a estudiar las interacciones gripe-huésped a través de todo el ciclo de infección".

Superando las limitaciones de los métodos tradicionales

Rastrear interacciones proteína-proteína durante una infección activa es extremadamente difícil. Muchos estudios anteriores dependían de técnicas bioquímicas que requerían que los científicos rompieran las células antes de medir los contactos proteicos.

Este proceso puede distorsionar lo que estaba sucediendo dentro de la célula viva. Una vez que los compartimentos internos se destruyen, las proteínas que originalmente estaban separadas pueden entrar en contacto en el laboratorio. Al mismo tiempo, las interacciones débiles, temporales o específicas de ubicación pueden desaparecer. Como resultado, los investigadores pueden tener dificultades para determinar qué conexiones realmente existían durante la infección.

"Fue entonces cuando supimos que nuestros colaboradores, Boris Bogdanow y Fan Liu, en FMP Berlín habían desarrollado una versión especializada de espectrometría de masas con reticulación cruzada (XL-MS), una técnica establecida desde hace tiempo para mapear contactos proteicos, adaptada específicamente para células infectadas por virus", explicó Kosinski.

Este método especializado proporcionó el avance que el equipo necesitaba. Hizo posible capturar interacciones que ocurren solo brevemente o dentro de regiones particulares de una célula infectada.

Capturando interacciones en tiempo real

"XL-MS nos permite capturar interacciones proteína-proteína directamente en células intactas infectadas, mientras también proporciona información estructural sobre cómo están ocurriendo estas interacciones", explicó Bogdanow, quien ahora es líder de Grupo de Investigación Junior en el Instituto de Virología, Charité -- Universitätsmedizin Berlin. "Esto nos da una visión de la interfaz entre el virus y la célula humana y puede, a través del modelado estructural, ayudar a identificar objetivos accionables para futuras intervenciones farmacéuticas".

Combinando datos experimentales con AlphaFold

Los investigadores emparejaron sus resultados de XL-MS con modelado estructural computacional. Esto les permitió identificar proteínas virales y humanas que interactúan y estimar cómo esas proteínas están posicionadas cuando se conectan.

Para construir estos modelos estructurales, el equipo utilizó una versión modificada de AlphaFold, el algoritmo de predicción de estructura proteica ganador del Premio Nobel. Esta integración de técnicas experimentales avanzadas con herramientas de inteligencia artificial representa un enfoque innovador en la investigación virológica.

Implicaciones para el desarrollo de tratamientos

La capacidad de visualizar con precisión cómo las proteínas virales de la influenza secuestran la maquinaria celular humana abre nuevas vías para el diseño racional de fármacos. Al comprender los puntos exactos de contacto entre proteínas virales y humanas, los científicos pueden identificar objetivos específicos para intervenciones terapéuticas que interrumpan estas interacciones críticas sin afectar las funciones celulares normales.

Este enfoque podría ser particularmente valioso considerando que el virus de la influenza muta constantemente, lo que representa un desafío continuo para el desarrollo de vacunas efectivas. Al centrarse en las interacciones proteicas fundamentales necesarias para la replicación viral, los investigadores pueden identificar puntos vulnerables que permanecen relativamente constantes a pesar de las mutaciones virales.

El método desarrollado por el equipo no solo es aplicable a la influenza A, sino que también podría adaptarse para estudiar otros virus que representan amenazas para la salud pública. La posibilidad de observar el ciclo de infección completo en células intactas representa un cambio paradigmático en la investigación virológica, permitiendo una comprensión más precisa y contextualizada de cómo los patógenos manipulan sus huéspedes.

Los resultados de esta investigación representan un avance significativo en la comprensión de la biología viral y establecen las bases para futuras investigaciones que podrían traducirse en mejores herramientas de prevención y tratamiento contra la influenza y otras enfermedades virales.