Fármaco experimental revierte enfermedad hepática grasa severa al reparar el intestino

Un fármaco experimental desarrollado en Michigan Medicine ha demostrado la capacidad de revertir la enfermedad hepática grasa severa en estudios con animales mediante la restauración de la salud intestinal. Los hallazgos, publicados en The Journal of Clinical Investigation, sugieren que dirigirse a la conexión entre el intestino y el hígado podría ofrecer un enfoque prometedor y novedoso para el tratamiento de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH, por sus siglas en inglés).

La MASH es una forma grave de enfermedad hepática grasa que afecta aproximadamente al 7% de las personas en todo el mundo. Esta condición puede progresar hacia cirrosis, cáncer de hígado e insuficiencia hepática, sin embargo, las opciones de tratamiento efectivas siguen siendo limitadas hasta el momento.

Un compuesto basado en glicina con potencial terapéutico

El compuesto en investigación, conocido como DT-109, es un tripéptido basado en glicina. Los investigadores descubrieron que este fármaco revirtió la MASH en modelos animales al interrumpir un proceso biológico dañino que vincula el intestino con el hígado.

"Observamos evidencia clara de que el DT-109 protege la barrera epitelial intestinal, reduciendo la entrada sistémica de productos microbianos dañinos que se cree contribuyen al desarrollo y la progresión de la MASH", afirmó Eugene Chen, doctor en Medicina y doctorado, autor principal del estudio y profesor Frederick G. L. Huetwell de Medicina Cardiovascular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan.

"Este compuesto muestra beneficios para el sistema gastrointestinal y tiene un gran potencial como tratamiento para la MASH", agregó Chen.

Cómo las bacterias intestinales pueden impulsar la enfermedad hepática

Estudios anteriores del laboratorio de Chen ya habían demostrado que el DT-109 podía mejorar la MASH en animales. La nueva investigación explica cómo el compuesto produce esos beneficios y cuál es su mecanismo de acción.

El equipo identificó primero un importante contribuyente a la enfermedad: un crecimiento excesivo de la bacteria Clostridium perfringens, que genera amoníaco dentro del intestino.

Los niveles elevados de amoníaco dañan el revestimiento del tracto digestivo, debilitando la barrera intestinal. Una vez que esa barrera protectora se ve comprometida, los productos microbianos dañinos pueden ingresar al torrente sanguíneo, llegar al hígado y desencadenar respuestas inmunitarias inflamatorias, incluyendo la activación excesiva de células T CD8+.

A través de una serie de experimentos, los investigadores descubrieron que el DT-109 interrumpió esta cadena de eventos, ayudando a restaurar la salud tanto del intestino como del hígado.

Resultados prometedores en primates no humanos

En ratones y en primates no humanos, el DT-109 redujo los niveles de Clostridium perfringens y disminuyó la producción de amoníaco en los intestinos. Como resultado, la barrera intestinal se fortaleció, limitando el movimiento de sustancias dañinas desde el intestino hacia el resto del cuerpo.

Los resultados fueron especialmente alentadores en primates no humanos, cuya biología hepática y microbiota intestinal se asemejan más estrechamente a las de los humanos. En estos animales, el DT-109 redujo la inflamación hepática y mejoró significativamente la severidad de la MASH.

"El DT-109 conecta la modulación de la microbiota con la protección hepática al restaurar la integridad de la barrera intestinal y limitar la translocación sistémica de amoníaco y otros productos microbianos proinflamatorios dentro del eje intestino-hígado", explicó Jifeng Zhang, doctor en Filosofía, coautor y profesor de investigación en medicina cardiovascular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan.

"También descubrimos que el DT-109 actúa principalmente en el tracto gastrointestinal, pero su alcance se extiende mucho más allá", añadió Zhang.

Potencial para otras enfermedades

Los investigadores consideran que el DT-109 podría tener aplicaciones más allá del tratamiento de la enfermedad hepática grasa.

Estudios previos han demostrado que el compuesto puede reducir la formación de placas de aterosclerosis y prevenir la calcificación vascular en primates no humanos, lo que sugiere que también podría convertirse en un tratamiento para enfermedades cardiovasculares.

Debido a que la ruptura de la barrera intestinal también se ha vinculado con varios trastornos digestivos, el equipo considera que el DT-109 eventualmente podría explorarse como tratamiento para condiciones como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

Próximos pasos hacia ensayos clínicos

La investigación futura se centrará en las pruebas adicionales necesarias para avanzar con el DT-109 hacia ensayos clínicos y evaluar su seguridad y efectividad en personas.

Este estudio presenta evidencia novedosa sobre los mecanismos que conectan la salud intestinal con la enfermedad hepática, abriendo una nueva vía terapéutica para una condición que afecta a millones de personas en todo el mundo y para la cual las opciones de tratamiento actuales son limitadas.

Como con cualquier desarrollo farmacológico en etapas tempranas, será necesario confirmar estos resultados en estudios con humanos antes de que el compuesto pueda estar disponible como opción terapéutica.